Особенности наследования, сцепленного с полом
Гены могут находиться на половых хромосомах, в этом случае говорят, что они сцеплены с полом. Наследование, сцепленное с полом, имеет некоторые важные особенности. Дело в том, что Y -хромосома несет гораздо меньше генов, чем Х-хромосома. Это обстоятельство приводит к тому, что для многих генов на Х-хромосоме нет соответствующих аллелей на Y- хромосоме. В результате если у мужчины на Х-хромосоме оказывается рецессивный аллель, то он проявится в фенотипе. Например, имеется наследственная форма гемофилии - болезни, связанной с нарушением нормальной свертываемости крови. При этих нарушениях у больного возникают длительные кровотечения при любом незначительном повреждении кровеносных сосудов. Существуют две формы гемофилии - А и В, и обе определяются рецессивными генами, локализованными в Х-хромосоме.
На рис. 1.8 показано наследование гемофилии. Схематически представлены половые хромосомы родителей. На Х-хромосомах обозначены аллели рецессивного аллеля гемофилии а. Нормальный аллель доминирует - обозначен как А. Если в брак со здоровым мужчиной вступает здоровая женщина, являющаяся носительницей гена гемофилии, то с одинаковой вероятностью (в 25% случаев) может родиться здоровая дочь, здоровая дочь - носительница гена гемофилии, здоровый сын, больной сын.
Таким образом, носительницами гена гемофилии являются женщины, а болеют ею мужчины. Однако если мужчина-гемофилик вступит в брак со здоровой женщиной, то все его сыновья будут обязательно здоровы (потому что они получат от отца Г-хромосому). Дочери будут тоже здоровыми, но обязательно будут носительницами гена гемофилии. На рис. 1.9 показана родословная, иллюстрирующая наследование гена гемофилии типа А. Обратите внимание, что у Леопольда, больного гемофилией, был здоровый сын, а здоровая дочь унаследовала ген гемофилии.
Теоретически возможна гемофилия и у женщины, но такая вероятность очень невысока, так как для этого необходимо вступление в брак больного-гемофилика с женщиной - носительницей гена гемофилии (и даже в этом случае вероятность рождения больной девочки будет только 0,25). Из-за низкой частоты встречаемости гена гемофилии и того, что больные гемофилией часто умирают до брачного возраста, такие случаи практически не отмечаются.
Итак, если рецессивный ген сцеплен с Х-хромосомой, то он гораздо чаще проявляется в фенотипе у мужчин, чем у женщин. Среди других генов, сцепленных с полом, стоит упомянуть гены, связанные с цветовой слепотой.
Встречаются и доминантные гены, сцепленные с Х-хромосомой. Так, существует наследственная форма рахита, которая не поддается лечению витамином D. Если это заболевание есть у отца, то оно передается всем его дочерям, тогда как сыновья все здоровы, так как они получают свою Х-хромосому от матери.
Если гены локализованы в Y -хромосоме, то они должны передаваться только от отцов к сыновьям. В качестве примера такого гена обычно упоминают ген, вызывающий появление пучка волос на внешнем крае уха. Недавно сообщалось об обнаружении гена-маркера на Y -хромосоме, который сцеплен с геном, ответственным за мужскую гипертонию. Если на Г-хромосоме обнаруживается ген-маркер, то у мужчин систолическое давление выше в среднем на 10 мм ртутного столба.
От наследования, сцепленного с полом, надо отличать наследование, ограниченное полом. В случае наследования, ограниченного полом, гены, определяющие развитие признака, находятся в аутосомах, но на их проявление в фенотипе сильно влияет пол. Например, наследственная предрасположенность к раннему облысению связана с геном, локализованным в аутосоме. Однако его активность сильно зависит от уровня тестостерона (мужской половой гормон). В связи с этим у мужчин этот ген ведет себя как доминантный, а у женщин - как рецессивный. Иногда пол сильно влияет на пенетрантность гена, как это бывает в случае наследственной формы подагры (мужчины болеют чаще).
Этиология и встречаемость гемофилии . Гемофилия A (MIM №307600) и гемофилия В (MIM №306900) - Х-сцепленные нарушения свертывания крови, вызываемые мутациями в гене F8 и F9 соответственно. Мутации F8 вызывают недостаточность или дисфункцию фактора свертывания VIII; мутации F9 - фактора IX.
Гемофилия - панэтническое заболевание без расовых различий. Гемофилия А имеет встречаемость 1 на 5 000-10 000 новорожденных мальчиков. Гемофилия В встречается гораздо реже, с частотой 1 на 100 000.
Патогенез гемофилии
Система свертывания поддерживает целостность сосудистой стенки благодаря точному балансу образования и запрещения образования сгустка. Протеазы и белковые кофакторы, формирующие каскад тромбообразования, присутствуют в кровотоке как неактивные предшественники и для того чтобы сформировать сгусток фибрина, должны последовательно активизироваться в месте повреждения.
Своевременное и эффективное образование сгустка требует нарастающей активизации или усиления каскада протеаз. Факторы VIII и IX, соединенные вместе, - ключ к этому усилению; они активизируют фактор свертывания X, а активный фактор X, в свою очередь, еще более активирует факторы IX и VIII. Фактор IX функционирует как протеаза, а фактор VIII - как кофактор. Недостаток или дисфункция фактора IX или VIII вызывает гемофилию.
Мутации в гене F8 представлены делециями, инсерциями, инверсиями и точковыми мутациями. Наиболее частая мутация - инверсия, удаляющая карбоксильный конец фактора VIII; она составляет 25% всех случаев гемофилии А и 40-50% тяжелой гемофилии А. Эта инверсия возникает при внутрихромосомной рекомбинации между последовательностью в 22 интроне гена F8 и гомологичной теломерной последовательности в этом же гене.
Другой интересный класс мутаций - обратная перестановка повторов L1 в гене. Для всех мутаций гена F8 остаточная ферментативная активность комплекса факторов VIII и IX соответствует тяжести клинических проявлений болезни.
У пациентов с гемофилией В описано множество различных мутаций гена F9; но в отличие от распространенной частичной инверсии гена F8 при гемофилии А, частой мутации в гене F9 при гемофилии В не найдено. Необычный вариант F9, фактор Лейдена, вызываемый точковыми мутациями в промоторе гена F9, связан с очень низким содержанием фактора IX и тяжелой гемофилией в детстве, со спонтанным разрешением гемофилии, наступающим в пубертате, когда уровень фактора IX почти нормализуется.
Для всех мутаций в гене F9 остаточная ферментативная активность комплекса факторов VIII-IX также согласуется с тяжестью болезни.
Фенотип и развитие гемофилии
Классическая мужская болезнь, хотя иногда из-за смещения инактивации Х-хромосомы могут поражаться и женщины. Клинически гемофилия А и гемофилия В неразличимы. Оба заболевания характеризуются кровоизлияниями в мягкие ткани, мышцы и крупные суставы. Кровотечение начинается через несколько часов и даже дней после травмы и часто продолжается в течение дней или недель.
Детей с тяжелой формой болезни обычно диагностируют в периоде новорожденности из-за обширных кефалогематом или длительного кровотечения из пупочной ранки. Дети с умеренной формой часто не имеют гематом или гемартрозов, пока не начинают ползать или ходить, и, следовательно, остаются недиагностированными до этого времени. Пациенты с легкой формой болезни часто манифестируют только в юности или взрослом возрасте гемартрозами или длительными кровотечениями после хирургических операций или травм.
Гемофилию А и гемофилию В диагностируют и различают определением активности факторов VIII и IX. Как при гемофилии А, так и В, уровень активности фактора VIII или IX позволяет предсказать клиническую тяжесть болезни.
Особенности фенотипических проявлений гемофилии
:
Возраст начала: от раннего детства до взрослого
Геморрагический диатез
Гемартрозы
Гематомы
Лечение гемофилии
Несмотря на многообещающие исследования по гено-терапии, пока другого, кроме пересадки печени, лечения при гемофилии А и В нет. В настоящее время стандартное лечение - внутривенное введение недостающего фактора. Заместительная терапия повысила ожидаемый срок жизни от 1,4 года в начале прошлого века до почти 65 лет сегодня.
Риски наследования гемофилии
Если женщина имеет гемофилию в семейном анамнезе, можно определить ее статус носительства по анализу сцепления или прямой идентификацией мутаций в гене F8 или F9. Тем не менее обычно идентификация мутаций доступна только для частой инверсии в гене F8. Выявление носительства ферментативным анализом - трудоемкое исследование, и оно широко не доступно.
Если мать - носительница мутации, каждый сын имеет 50% риск гемофилии, а каждая дочь - 50% риск унаследовать мутации F8 или F9. Вследствие низкой частоты клинически значимого смещения инактивации Х-хромосомы, девочки, унаследовавшие мутацию в генах F8 или F9, имеют низкий риск гемофилии.
Если у матери есть сын с гемофилией, но нет других больных родственников, ее априорный риск оказаться носительницей зависит от типа мутации. Точковые мутации и частые инверсии гена F8 почти всегда возникают в мужском мейозе; в результате 98% матерей мальчиков с одной из этих мутаций - носительницы вследствие новой мутации у их отцов (деда больного по матери).
В отличие от этого, мутации типа делеций обычно возникают в женском мейозе. Если тип мутации неизвестен, считают, что приблизительно треть пациентов имеют новую мутацию в F8 или F9. Применяя метод Байеса, этот риск можно модифицировать с учетом числа здоровых сыновей в семье.
Пример гемофилии . Здоровая 38-летняя женщина обратилась на плановую консультацию относительно риска родить ребенка с гемофилией. Ее дядя по матери умер в детстве от гемофилии, у брата в детстве отмечались кровотечения. Проблемы с кровоточивостью у брата закончились в юности. Другие члены семьи геморрагических нарушений не имели.
Генетик заявил , что семейный анамнез напоминает Х-сцепленную аномалию свертывания крови, например гемофилию А или В, а улучшение у брата особенно похоже на гемофилию В с нарушением фактора IX (Лейдена). Для того чтобы подтвердить диагноз гемофилии, необходимо сначала обследовать брата, поскольку диагностика изолированного носительства затруднительна. Пациентка переговорила с братом, и он согласился на обследование.
Изучение его медицинских документов показало, что ему действительно в детстве была диагностирована недостаточность IX фактора, но теперь имел почти нормальные показатели фактора IX в плазме. ДНК-анализ мутации подтвердил, что у него мутация в промоторе гена F9, соответствующая фактору IX Лейдена. Обследование пациентки показало, что она не является носительницей мутации, выявленной у ее брата.
Сцепленное с полом наследование
1.111. У родителей, имеющих нормальное зрение, две дочери с нормальным зрением, а сын — дальтоник. Каковы генотипы родителей?
Признак-ГенГенотип
Нормальное зрениеXDХ [)ХD, ХDХd, ХDY
ДальтонизмXdХdХd, XdY
Генотип матери — XDXd, т. к. только она могла передать сыну ген Xd. Генотип отца — XDY, т. к. по условию задачи он имеет нормальное зрение.
1.112. У человека гемофилия детерминирована сцепленным с полом рецессивным геном h. Мать и отец здоровы. Их единственный ребенок страдает гемофилией. Кто из родителей передал ребенку ген гемофилии?
1.113. Рецессивный ген гемофилии (несвертываемость кро¬ви) локализован в X-хромосоме. Отец девушки страдает гемофи¬лией, а мать имеет нормальную свертываемость крови и проис¬ходит из семьи, благополучной по данному заболеванию. Де¬вушка выходит замуж за здорового юношу. Что можно сказать об их дочерях и сыновьях?
1.114. Женщина-альбинос (рецессивный аутосомный ген) вышла замуж за больного гемофилией мужчину; в остальном у женщины и мужчины благополучные генотипы. Какие призна¬ки и генотипы будут у их детей?
1.115. Классическая гемофилия передается как рецессив¬ный, сцепленный с X-хромосомой, признак.
а) . Мужчина, больной гемофилией, женится на женщине, не имеющей этого заболевания. У них рождаются нормальные до¬чери и сыновья, которые вступают в брак с не страдающими ге¬мофилией лицами. Может ли обнаружиться у внуков гемофилия и какова вероятность появления больных в семьях дочерей и сы¬новей?
б) Мужчина, больной "гемофилией, вступает в брак с нор¬мальной женщиной, отец которой страдал гемофилией. Опреде¬лите вероятность рождения в этой семье здоровых детей.
1.116. У человека классическая гемофилия наследуется как сцепленный с X-хромосомой рецессивный признак. Альбинизм обусловлен аутосомным рецессивным геном. У одной супружес¬кой пары, нормальной по этим двум признакам, родился сын с обеими аномалиями. Какова вероятность того, что у второго сына в этой семье проявятся также обе аномалии одновремен¬но?
1.117. Мужчина-гемофилик женился на здоровой женщине, отец которой болел гемофилией. Каковы генотипы мужа и жены?
1.118. У женщины сын-гемофилик. Какова вероятность, что у ее сестры сын также будет гемофилик? В каком случае вероят¬ность выше: если ген гемофилии получен женщиной от отца или от матери?
1.119. Могут ли нормальные по гемофилии мужчина и женщина иметь гемофилика сына?
1.120. Каким будет ожидаемое отношение генотипов у детей женщины, отец которой страдал гемофилией, если ее муж здо¬ров?
1.121. В каком случае у больного гемофилией может родить¬ся сын-гемофилик?
1.122*. У бронзовых индеек встречается своеобразное дрожа¬ние тела (вибрирование) , которое оказалось наследственным. Жизнеспособность больных птиц была нормальной, а при их разведении в себе получалось аномальное потомство. Однако, когда вибрирующих индюков скрещивали с нормальными ин¬дейками, то все потомство женского пола получалось аномаль¬ным, а потомки мужского пола — нормальными. Как объяснить это явление?
1.123. У одного двудомного цветкового растения встречается иногда рецессивный признак — узкие листья. Ген, определяю¬щий этот признак, локализован в X-хромосоме. Гомозиготное широколистное растение было оплодотворено пыльцой узко¬листного. Выращенное из полученных семян женское растение было скрещено с широколистным мужским. Какими будут мужские и женские потомки от этого скрещивания? Система определения пола у этого растения такая же, как у дрозофилы и человека.
1.124. Отец и сын — дальтоники, мать здорова. Правильно ли будет сказать, что сын унаследовал болезнь от отца?
1.125. Мать — дальтоник, отец здоров. Каковы их генотипы? Какой фенотип у детей?
1.126. Мужчина-дальтоник женился на женщине — носителе цветовой слепоты. Можно ли ожидать в этом браке здорового сына? Дочь с цветовой слепотой? Какова вероятность одного и другого события?
1.127. Цветовая слепота у человека — сцепленный с полом рецессивный признак. 1 Нравится
Пожаловаться
Следует помнить, что рецессивные признаки, кодируемые генами, расположенными в Х-хромосомах , всегда проявляются у мужчин, а у женщин – только в гомозиготном состоянии.
Задача 7-1
Классическая гемофилия передается как рецессивный, сцепленный с Х-хромосомой, признак. Мужчина, больной гемофилией, женился на здоровой женщине (все ее предки были здоровы). У них родилась здоровая дочь. Определить вероятность рождения больного гемофилией ребенка от брака этой дочери со здоровым мужчиной.
А – нормальная свертываемость, а – гемофилия.
1. Мужчина болен гемофилией, следовательно, его генотип – Х а Y.
2. Женщина здорова, значит, она несет доминантный ген А. Все ее предки были здоровы (чистая линия), следовательно, она не является носительницей, и ее генотип – Х A Х A .
3. Одну Х-хромосому дочь получила от матери, другую от отца. Мать могла передать ей только хромосому Х A , а отец – только Х a . Генотип дочери – Х A Х a .
4. Генотип мужа дочери – Х A Y, по условию задачи.
Схема брака
Вероятность рождения больного гемофилией ребенка – 25% (50% мальчиков будут страдать этим заболеванием).
Задача 7-2
У дрозофилы доминантный ген красной окраски глаз (W) и рецессивный ген белой окраски (w) находятся в Х-хромосомах. Белоглазая самка скрещивалась с красноглазым самцом. Какой цвет глаз будет у самцов и самок в первом и втором поколении?
Задача 7-3
Отсутствие потовых желез у людей – рецессивный признак, сцепленный с Х-хромосомой. Мужчина, у которого отсутствуют потовые железы, женился на женщине, в семье которой никогда не встречалось это заболевание. Какова вероятность рождения у них детей с подобной аномалией?
Задача 7-4
У человека гемофилия детерминирована сцепленным с Х-хромосомой рецессивным геном. Какова вероятность рождения больного ребенка от брака с генотипически здоровым партнером:
а) мужчины, брат которого страдает гемофилией;
б) здоровой женщины, имеющей такого брата?
Задача 7-5
Рецессивный ген дальтонизма (цветовой слепоты) располагается в Х-хромосоме. Женщина с нормальным зрением (отец ее был дальтоником) выходит замуж за мужчину с нормальным зрением, отец которого был дальтоником. Определить возможные фенотипы потомства.
Задача 7-6
Рецессивный ген дальтонизма локализован в Х-хромосоме. От брака женщины с нормальным зрением, родственники которой страдали дальтонизмом, и мужчины с нормальным зрением, у отца которого была цветовая слепота, родились три дочери с нормальным зрением и два сына с цветовой слепотой. Каковы генотипы родителей и потомства? От кого из родителей мальчики получили ген дальтонизма?
Задача 7-7
У человека цветовая слепота обусловлена рецессивным геном, сцепленным с Х-хромосомой. Нормальное зрение определяется доминантным аллелем этого гена. От брака родителей с нормальным зрением родился ребенок с цветовой слепотой. Определить генотипы всех членов семьи.
Задача 7-8
У дрозофилы есть пара аллельных генов, один из которых определяет развитие нормальных круглых глаз, а другой – полосковидных глаз. Скрещивается самка, имеющая полосковидные глаза, с круглоглазым самцом. Все потомство F 1 имеет полосковидные глаза. Возвратное скрещивание самок из F 1 с родителем привело к появлению потомства F 2 , в котором половина самок и половина самцов имело полосковидные глаза, а другая половина – круглые. Объясните характер наследования данного признака.
Задача 7-9
Потемнение зубов – доминантный признак, сцепленный с Х-хромосомой. У родителей, имеющих темные зубы, родилась дочь с темными и сын с белыми зубами. Какова вероятность рождения детей с белыми зубами в этой семье?